如何开展高质量临床研究

开展高水平规范化的临床研究是医生提高诊治水平，把握学科前沿以及客观评价治疗手段安全性和有效性的必由之路。随着以大型临床研究数据为依据的循证医学思维逐渐推广，当前我国自主设计或参与国际合作的临床研究项目日益增多[1]。因此，如何提高大型临床研究的研究质量和管理水平，使其结果得到国际认可是我们面临的巨大挑战。

一、国内临床研究面临的困境和机遇

我国于2003年9月正式实施的《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）是对包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等药物临床试验全过程的标准规定。大型医疗机构多为教学医院或临床药理中心，承担着各类临床研究项目，因此，部分参研人员拥有GCP证书。但是总体来说，熟悉GCP相关知识、掌握临床研究相关定义、规范以及具体实施流程的人员比例仍旧不高。

并且在日常医疗工作繁重的大型医疗机构，多数未匹配从事临床研究辅助工作的人员编制，导致参与研究的临床医生没有足够的精力来全程按照研究方案实施临床研究，使得研究质量难以控制。另外，由于我国医疗数据不共享，患者随访率低，难以收集完整、齐备的临床研究资料等问题，最终导致其研究质量不高，难以得到业界认可。

回顾性病例总结分析是多年来我国外科医生常规开展的临床研究模式之一。这种模式的研究具有周期短，所需时间、人员、资金投入少，容易组织实施等优点，但其存在临床资料不完整、数据同质性不高、缺乏合适对照组、可能存在选择偏倚等问题，导致其结论的科学性经常受到质疑。而前瞻性临床随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）是针对回顾性研究存在的缺陷而提出的一种新的研究模式，其主要特点是改变研究方案设计与相关资料收集之间的先后关系。

前瞻性临床研究在设计阶段即提出明确的目标和要求，具有设计良好的对照组，按设计方案执行收集所需临床资料。这就可以做到临床资料的完整性和同质性，尽可能地消除医生和患者对药物疗效或治疗手段的主观影响，使研究质量产生质的飞跃。而以高质量RCT研究结果为主要依据的NCCN和ESMO指南日益成为胃肠肿瘤外科医生诊疗策略制定的主要依据。

我国近5年颁布的诊治规范或者中国版疾病指南主要为国外相关指南原文翻译，其中鲜有基于国人数据的治疗指南。然而，相同的治疗手段对于不同地域或人种的人群可能会出现不同的疗效，加之我国幅员辽阔、人口众多，因此急需基于自己的数据和适合我国疾病特征的指南。

在病例资源丰富和病种齐全的基础上，如能用新的临床研究模式严格按照GCP要求得出高质量的研究结果，无疑使得疾病诊疗指南更加符合我们的需求。因此我们面临巨大的发展空间和时代机遇。

二、密切关注学科发展和培养科研思维是临床研究的基础

外科医生在临床工作之余应该关注相关领域的前沿知识，把握发展的方向，以激发科研的思想。比如，李国新教授开展的CLASS研究，当时腹腔镜技术在国内的开展正处于燎原之势。

而当时的日本和韩国已经开展了早期胃癌的开放和腔镜手术的对比研究，国内在此尚属空白，李国新教授抓住这个机遇，利用自身团队优势，在全国率先组织并开展了我国第一项大型的多中心、随机对照研究。

该研究由最初的6家中心扩展至14家中心参与，各中心研究者及团队通力合作，在两年时间里完成了上千例患者的入组工作，其结果也理所当然地得到了国际认可。该研究起步晚，但入组迅速，早于其他国家发表了结果，体现出我国病例资源丰富的特点。人心若齐，泰山可移。

三、良好的科研设计是高质量临床研究的前提

谋定后动，先设计、后实施，是前瞻性临床研究模式的主要特点，因此，研究方案设计至关重要。临床研究的源头是临床工作中遇到的问题，然后将背后的科学问题凝练出来，针对这一科学问题提出研究原理和（或）提供解决方案的科学假说，这一过程是临床研究创新的核心内容。

以北京协和医院牵头的腹腔镜右半结肠癌淋巴清扫范围的研究（RELARC）为例，我们在前期实施全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）手术时短期内集中出现了2例肠系膜上静脉血栓和出血的病例，引发我们对于CME手术风险与获益的思考，经过多轮论证后最终设计了RELARC研究。

在临床研究设计时，选取什么性质的样本来代表关注的总体，是根据研究目的来规定的，而样本含量大小则通常需要根据设计类型、组间差异和统计学要求而确定。诊断标准、纳入标准和排除标准是筛选合格受试对象互为补充不可分割的必备条件。

在研究设计初期，包括外科临床专家、临床病理和影像等相关辅助科室专家、以及临床药理专家、统计学专家在内的多学科人员，来论证研究的必要性和进行研究的可行性分析，是至关重要的。同时伦理审核、知情同意以及国际常用临床研究网站注册也是高质量RCT研究不可忽视的环节。研究者在临床研究的实施过程中必需十分严格地按照已制订的标准连续选择研究对象，避免产生选择性偏倚。

外科手术相关的临床研究结果受主刀医生手术技能的影响较大，因此在挑选参与中心时，应该以保证研究质量、完成入组数量为前提，所以需要衡量各中心的基础条件，同时分中心负责人须提供研究所需的要求材料（需要未经剪辑的手术录像等）。比如，针对直肠癌外科手术，相继有4项大型的多中心临床研究涉及传统开放和腹腔镜手术的比较，这些研究在设计、研究者的要求、手术质量控制等方面都有严格的标准，其结果均被顶级杂志所刊发。

四、临床研究实施的组织形式及质量控制

在较大规模的前瞻性临床研究中，一个或少数研究者往往无法独立完成研究设计、资料收集、质量控制和数据分析等全部任务，必须采取分工协作的组织模式。

实施过程中除了充分利用现有临床工作平台的资源外，还可以在多个环节寻求临床监察员（clinical research associate，CRA）、医药研发合同研究组织（contract research organization，CRO）等第三方相关人员支持，将主要研究者从大量具体繁琐的常规工作中解放出来，提高效率，降低成本。

为了更好的按照研究方案执行，在实施方案过程中，研究者将任务细化分解到每个环节，并制定标准化操作流程（standard operating procedure，SOP），细化每个操作步骤的具体方法和要求，使不同研究者的操作一致至关重要。

所有的参研人员严格按照研究实施方案执行以保证研究质量，因此在执行过程中的质量控制是关键。其核心是规范每个操作环节的实施步骤和细节，确保其在不同研究者之间具有同质性，以保证研究结果具有真实性和可重复性。质量控制主要通过监督落实SOP和相关记录文件来实现。因此在研究之初设计完整详细的SOP是研究者需要解决的关键问题。

主要研究者的另一项主要工作就是关注临床研究资料收集的进度和数据质量，随时发现并及时纠正影响数据质量的干扰因素，必要时对实施方案做微调。记录文件中的信息是还原研究过程、回溯研究资料的重要依据，其包括病例报告表、知情同意书及不良事件上报表等，研究者要在文件中记录收集的信息、操作的执行情况。

五、建立一支分工明确、沟通顺畅的团队

在临床研究实施过程中，除了各分中心的参研人员，通常还会请CRO公司协助进行项目管理。CRO公司在研究过程中协助监察、质量控制以及记录文件管理工作，确保临床研究在实施过程中严格按照GCP的要求进行。CRO最大优势是通过专门的临床研究人员协助研究者进行细化管理，处理更多的细节问题，将临床医生从事务性工作中解放出来。

但是CRO工作人员的临床专业能力和学术专业性相对薄弱，与临床医生进行专业沟通的能力较差。在临床研究实施过程中往往涉及多个中心、多种性质的参与人员并且持续时间较长，因此各成员之间建立良好的沟通习惯至关重要。

分中心研究者在研究过程中遇到任何问题，能在第一时间找到相应的负责人是保证研究质量的重要环节。同样，在质控过程中发现的问题能及时得到各研究者的回应解决也是研究能够保质保量完成的根本。因此，建立有效的沟通渠道，保持沟通顺畅非常重要。目前信息技术发展迅速，可以通过建立微信群、邮件及公共云平台技术等方法来达到目的。

六、小结

我们必须认识到RCT研究不是万能的，也不是完美的，尤其是在个体化治疗方面受到较多质疑。但大规模的RCT研究在规范化诊治方案制定中的作用依然是毋庸置疑的。在遇到临床问题时，我们通过检索既往临床研究数据了解问题的研究现状以及寻找可能的解决途径。

在这个过程中，我们不仅能够提高诊治水平，也能够寻找到新的科研思路。因此，新时代高素质的临床医生应该既是证据的使用者，同时也是证据的提供者。大规模的前瞻性临床研究在我国尚处于起步阶段，我们应该根据实际情况来科学地制定设计研究方案并严谨执行，通过不断积累，我国的临床研究必将产生质的飞跃，为制定适合我国疾病特征的指南制定提供高级别的证据。

（本文源自：中华胃肠外科杂志）