中国抗肿瘤新药临床研究实现JAMA“零的突破”

6月26日，国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association, JAMA；影响因子：44.4分）在线全文发表了呋喹替尼治疗转移性结直肠癌III期关键性临床研究FRESCO的完整研究结果。这也是第一篇全文发表在JAMA上的中国抗肿瘤新药临床研究。

呋喹替尼是和记黄埔医药自主研制，与礼来共同开发的新型、口服、高选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，其治疗晚期结直肠癌的II/III期临床研究获得了国家“十二五”“重大新药创制”专项课题支持、上海市科委科技专项、浦东新区科委科技发展基金专项以及张江高科技园区管理委员会对应的配套资金支持。

呋喹替尼也是首个从发现到新药上市申请都在中国完成的主流抗肿瘤新药，是中国肿瘤新药研发实力的代表和骄傲。在I期和II期临床试验中，呋喹替尼显示出了对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好的优势，为III期研究FRESCO的开展提供了充足的证据支持。

三线结直肠癌患者面临的困境

近年来，结直肠癌的发病率和死亡率在中国呈不断上升的趋势，且大部分结直肠癌诊断时已进展至中晚期。目前，转移性结直肠癌的标准治疗为化疗。对于化疗失败的晚期结直肠癌患者，有效的治疗选择非常有限。两线化疗失败后，许多患者仍然体质较好，生存愿望强烈，这些患者亟需安全有效的后续治疗方案的帮助。

主要研究者强强联合，中国28家中心精诚合作

FRESCO研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究，由同济大学附属东方医院的李进教授和中国人民解放军第八一医院的秦叔逵教授共同领导，复旦大学附属肿瘤医院和中国人民解放军第八一医院等全国共28家研究中心参与完成。研究旨在评估呋喹替尼治疗两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。

FRESCO研究共计纳入416名晚期结直肠癌患者，按照之前是否使用过抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗和患者的K-ras基因状态进行分层，按照2:1的比例将入组的患者随机分至呋喹替尼联合最佳支持治疗组（n=278）或安慰剂联合最佳支持治疗组（n=138）。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点包括患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

疗效和安全性双优，达到全部研究终点

研究成功地达到了预设的全部终点。呋喹替尼组患者的中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组显著延长了2.7个月；此外，呋喹替尼组患者的中位无进展生存期（mPFS）也显著延长了1.9个月，同时ORR和DCR也显著高于对照组。按照患者基线特征进行的亚组分析显示呋喹替尼在各个亚组的疗效稳健，包括之前使用过VEGF抑制剂治疗的亚组在内的各个亚组的OS和PFS均倾向于呋喹替尼组获益。呋喹替尼也展现出了良好的安全性，尤其是3-4级肝脏毒性和安慰剂组没有差异。

良好的疗效与呋喹替尼独特的作用机制密不可分

文章也对这些积极的研究结果进行了进一步的探讨。呋喹替尼在FRESCO研究中所展现出的良好疗效和安全性与其独特的作用机制密不可分。已经上市的抗VEGF药物通常是通过抑制VEGF-A/VEGFR-2通路来抑制肿瘤血管生成，而对VEGFR-3的激活以及对VEGF-C引起的肿瘤淋巴管生成过程的抑制有限。呋喹替尼对VEGFR的3种异构体VEGFR-1,2,3都有强效且高选择性的抑制作用，可以同时抑制肿瘤的血管生成和淋巴管生成作用，为其强效的抗肿瘤作用奠定了基础。

中国抗肿瘤新药临床研究在JAMA“零的突破”

JAMA由美国医学会主办，是国际医学界公认的“四大”顶尖医学期刊之一，创刊于1883年，影响因子达到44.4分，审稿过程可谓非常严格，具有极高的国际声誉和影响力。此次FRESCO研究在JAMA的发表，是中国抗肿瘤新药临床研究首次“登陆”JAMA，展示出国际上对这项研究的前瞻性设计、完整可靠的数据、临床价值和研究质量的充分肯定。

基于FRESCO研究的数据，和记黄埔医药已于2017年6月向国家药品监督管理局（CNDA；前“国家食品药品监督管理总局”，CFDA）递交了呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的新药上市申请。2017年9月，呋喹替尼的上市申请因“具有明显临床价值”被授予“优先审评”资格。

十年磨一剑，从呋喹替尼项目在和记黄埔医药立项到目前的上市冲刺阶段，呋喹替尼研究团队走过了整整12年的研发历程。一路走来，在中国政府大力鼓励和支持原研创新的新环境、新政策下，呋喹替尼在中国获得了国家“十二五”“重大新药创制”专项支持、得到了上海市各级领导部门的关怀和指导、收获了CNDA药品审评中心“优先审评”的资格；在国际上，获得了JAMA全文发表、美国临床肿瘤学会年会（ASCO）口头报告的殊荣。来自国内和国外的认可，也让和记黄埔医药坚持中国原研创新的步伐更坚定、更稳重、更从容。

我们衷心祝贺以李进、秦叔逵教授为代表的来自全国28家研究中心的FRESCO研究者们和研究中心，深深感谢为临床研究作出巨大贡献的患者及家属，也希望呋喹替尼作为中国抗肿瘤创新药物研发的成果与代表，在未来上市以后能为中国的结直肠癌患者带来更多的临床获益与希望。

参考文献

Jin Li, Shukui Qin, Rui-Hua Xu et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):1-11.doi:10.1001/jama.2018.7855

（本文源自：和记黄埔医药）