浅谈临床试验项目的立项审查要点

·论著·

浅谈临床试验项目的立项审查要点

黄小容，胡姗姗

（遵义医科大学附属医院药物临床试验机构办公室，贵州遵义 563000）

摘要：如何保障临床试验项目质量，是临床试验管理工作中的重点。而立项审查是整个临床试验过程的重要环节之一，是决定项目能否顺利开展的关键。作者总结近年来临床试验管理经验，从项目立项具体流程和管理模式浅谈本院临床试验项目立项审查要点。

关键词：临床试验；立项审查；质量控制

中图分类号：R191.31 文献标识码：A 文章编号：2096―1278(2020)06―0004―03

Discussion on the key Points of the Review of the Establishment of clinical Trial Institution in our Hospital

HUANG Xiaorong, HU Shanshan

(Drug Clinical Trial Institution, Affiliated Hospital of Zunyi Medical College, Zunyi Guizhou 563000, China)

ABSTRACT: How to guarantee the quality of clinical trial project is the key point in clinical trial management. The project review is one of the important links in the whole clinical trial process, and it is the key to determine whether the project can be successfully carried out. The author summarizes the experience of clinical trial management in recent years, and discusses the key points of the project review of the drug clinical trial institution in this hospital from the specific project establishment process and management model.

KEYWORDS: clinical trial; review of the establishment; quality control

临床试验(Clinical trial)，指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物试验的系统性研究^[1]，是医疗学科发展的重要基础。临床试验机构是进行临床试验的主要执行单位，对临床试验工作进行总体指导和监管^[2]。然而，承接临床试验具有一定的风险^[3]，如何规避风险，使受试者利益得到保障，筛选出试验设计科学、合理、安全、有效的临床试验项目，立项审查是关键环节^[4]。CFDA于2017年10月公布的《药物临床试验机构管理规定(征求意见稿)》中，提出了“药物临床试验管理机构应统筹药物临床试验的立项管理”的规定，可见立项审查的重要性和必要性。因此，作者结合近几年临床试验管理工作经验，探究立项审查的要点。

1 立项审查流程

在管理上应建立完善的立项审查制度，通过采用秘书形式审查、审查小组审议、机构主任审批的模式层层管理，从项目申请开始严格把关^[5-6]。其中，审查小组人员涉及医学、药学和护理专业背景，熟悉临床试验相关法规及医院管理规定，有充足的时间和精力进行审查^[7]。与其他中心立项审查不同的是，要求主要研究者及团队核心成员也应参加，并且必须熟悉方案，就临床相关专业问题及方案要求进行讨论，必要时还可邀请相关专业人员出席。具体分为三个阶段：

1.1 项目接洽

申办方/CRO与机构办公室进行项目接洽^[8]。双方就项目实施条件和各环节流程进行初步交流，如立项流程、伦理审查、收费标准、合同签订流程、启动流程、特殊检查条件、科室承接临床试验项目能力和人员配备、药品/器械管理模式等。同时，机构办公室通过“临床试验可行性调查问卷表”形式了解项目基本情况。该环节重点审查申办方、CRO、SMO等各方的资质，如信誉、企业规模、业内认知度、研究水平及专业度是否良好^[9]，并能及时、积极地履行其在临床试验中的质量监查的角色^[10]，筛选具有一定研究经验和风险承担能力的申办方、CRO等。对于药物和三类医疗器械临床试验，要求配备CRC，以保障项目质量。统计科室承接项目数量及是否有同品种药物或相同适应症范围的项目在开展，是否有足够的受试人群，必要的研究条件和人员配备。医院是否具备承接该项目的设施设备、检验检查等硬、软件方面的条件，确保项目的实施和受试者权益得到保障。如出现企业实力、能力和口碑较差，调研中申办方增加研究中心的原因是入组困难，病源很少，某些特殊检查无法满足，已承接类似项目较多等情况，将在此环节不予承接。

1.2 立项申请

初筛通过的项目，对申办者/CRO递交的立项申请材料进行形式审查，核对是否按照临床试验相关法规和本院管理规定递交资料，审查合格后受理资料。

1.3 立项审查

立项审查中，首先由机构秘书对前期调查及形式审查结果进行汇报，对特殊问题着重提出进行讨论，PI或Sub-I可根据方案相关要求就承接项目的理由、病源等进行可行性分析，对难以解决或存在的问题及时提出，各审查小组成员根据立项审查要点提出意见或建议。通过立项审查小组审查形成意见后，反馈申办方/CRO，做相应回复后给出最终意见，对同意立项的项目将进入伦理审查阶段。

2 立项审查要点

立项审查主要围绕项目的可操作性和可行性进行，涉及到伦理的部分在这个环节不会过多关注，避免与伦理审查内容重复，提高工作效率。归纳起来，主要是审查项目的管理和对人的管理两个方面。

2.1 审查项目的管理

项目的管理主要关注项目在本院开展的可操作性和执行力。首先需对临床试验方案的科学性和可行性进行审查并进行风险评估。其次，知情同意书是保障受试者合法权益、具有法律效应的文书，需对知情同意书的内容和体现形式进行审查。

2.2 审查是否具备承接的条件

2.2.1 评估公司各方情况

重点审查申办方、CRO、SMO等各方的资质，如信誉、企业规模、业内认知度、研究水平及专业度是否良好^[9]，并能及时、积极地履行其在临床试验中的质量监查的角色^[10]，筛选具有一定研究经验和风险承担能力的申办方、CRO等。对于药物和三类医疗器械临床试验，要求配备CRC，以保障项目质量。

对于需进行标本外送检测、人类遗传资源采集、收集、出口、出境相关活动情况，应关注其使用范围和管理是否符合国家相关规定要求^[4]。考察中心实验室单位资质，中心实验室手册，标本采集、保管、运输、交接、检测、剩余标本销毁/退还等环节的标准操作规程，审查其合规性。

2.2.2 评估医院及科室情况

统计科室承接项目数量及是否有同品种药物或相同适应症范围的项目在开展，是否有足够的受试人群，必要的研究条件和人员配备。医院是否具备承接该项目的设施设备、检验检查等硬、软件方面的条件，确保项目的实施和受试者权益得到保障。

2.2.3 评估研究团队整体水平

重点审查专业科室及研究团队研究经验及水平、团队协作能力及GCP培训情况，要求人员组成合理、分工及授权明确，对于盲法设计，非盲人员和盲法人员的设置应能保障受试者用药安全和客观评价，保证人员有充足的时间和精力开展临床试验。要求主要研究者为本专业高级技术职称，具有从事专业的资格和丰富的经历，同时段已承担的临床试验项目数不得超过3项^[11]，了解其在以往的临床试验过程中是否有不良记录，等等。

2.3 临床试验设计的审查要点及风险评估

2.3.1 审查临床试验方案的科学性、可行性

着重除关注方案中研究目的是否明确，治疗方式的选择、主要疗效指标的确定、安全性评价是否合适，样本量及计算依据是否符合统计学要求外，受试者人群是否满足试验要求并选择合理，对照药物的选择及理由、导入期或窗口期的设置、治疗各周期的设计、相关检查的安排、采血时间点的选择、暂停或终止试验的标准、不良事件/SAE的应急预案和处理流程、数据的管理与统计、预期方案实施可行性等设计是否合理^[3]是审查的重点，确保在本院顺利开展。

2.3.2对项目进行必要的风险评估

除项目的可行性开展进行风险评估外(如企业资质，HIS、实验室检查等软硬件条件，研究团队组建等)，根据试验方案评估试验风险等级，特别是创新药、第三类医疗器械等首次应用于人体研究的高风险项目，因需要通过临床试验逐步进行探索确定，应特别关注前期研究基础及相关的临床进展^[12]，对试验安全性进行评估，了解可能发生的严重不良事件(SAE)及处理措施和上报流程，权衡受试者预期获益和可能承受的风险，要求获益一定要大于风险。

发生不良事件及严重不良事件后，受试者的权益受到损害，对受试者遭受的损害进行救治和赔偿是一个不可忽视的重要问题。对高风险项目要求申办方为入组受试者购买保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿，保护受试者的权益，降低研究者、医院的风险^[13]。

2.3.3 知情同意书审查要点

知情同意书的基本结构一般均符合撰写的要求，但仍然存在方案介绍不清晰，避重就轻，文字描述不能通俗易懂，专业术语和外文缩写通篇太多，对抽血量、用法用量、访视点交代不清楚的现象。例如，审议一项治疗ALK/ROS1阳性晚期实体瘤患者的临床试验，方案设计分为剂量递增、人群扩展、探索性研究三个阶段，本中心只负责人群扩展阶段，其知情同意书中未告知清楚受试者参加的是哪一个阶段的临床试验及具体该阶段药物的用法用量，审查小组要求提供前期剂量递增研究报告，用法用量明确后修改知情同意书方可同意立项。

受试者的获益和风险应描述准确、真实、具体，对于不如实介绍试验设计，强调受益，淡化风险，避重就轻并存在诱导嫌疑的知情同意书，应要求进行修改^[14]。要重点审查关于发生不良损害时获得费用和补偿的限定用词，应明确为“与试验相关的损害”由申办方负责，保险不能涵盖的部分由申办方承担。避免本应由申办方承担的风险和责任转嫁到受试者，充分保护受试者的
利益^[15]。

此外，受试者补助、保险购买、参与临床试验是否存在自费或收费等情况应重点审查。应关注试验保密和保护受试者隐私^[16]，提供出现不良反应时研究医生、伦理委员会联系人及联系方式。

2.4 审查对人的管理

通过参加立项审议会，可评判PI及Sub-I对项目的熟悉度和重视程度，重点审查专业科室及研究团队研究经验及水平、团队协作能力及GCP培训情况，特别对授权分工表的授权内容进行审查，避免后期仓促授权影响项目质量，要求人员组成合理、人员相对固定、分工及授权明确。对于盲法设计，如项目的药物外包装打开后即知晓药物的组别，非盲人员和盲法人员的设置应能保障受试者用药安全和客观评价，且药物的领取、配置、使用、回收应注意各环节的交接记录，确保项目处于盲态。对于需要进行PK采血的项目，应关注临床科室是否具备标本处理、储藏的条件，操作人员的资质是否符合要求，标本外送管理流程是否完善。需要中医症候诊断的项目，要求增加中医背景专业的医生加入到研究团队中，涉及影像学、超声、病理等有特殊检查要求的，应增加到团队中，确保检验检查数据符合方案规定。同时，保证人员有充足的时间和精力开展临床试验。要求主要研究者为本专业高级技术职称，具有从事专业的资格和丰富的经历，同时段已承担的临床试验项目数不得超过3项^[11]，了解其在以往的临床试验过程中是否有不良记录，等等。

2.5 其他审查事项

本院采用中心化药房集中管理模式，为确保药物/器械管理的规范性，其接收、领取、发放、回收、销毁的流程应符合相关规定，特别是记录表格应涵盖全过程并具有可操作性。审查病例报告表、研究病历及相关表格设计应是否涵盖方案规定的全部过程，便于研究者填写并符合方案及GCP的要求；招募广告要求描述简明扼要并无诱导倾向；受试者日记卡填写应考虑其可操作性和受试者依从性等进行审查。

对于需进行标本外送检测、人类遗传资源采集、收集、出口、出境相关活动情况，需特别关注其使用范围和管理是否符合国家相关规定要求^[4]。考察中心实验室单位资质，中心实验室手册，重点对标本在本中心采集、处理、保管、运送环节的标准操作规程进行审查，并关注中心实验室管理流程及剩余标本销毁/退还环节的处理，审查其合规性。

3 结语

立项审查是临床试验质量控制的第一环节和基础保障，通过立项审查将相关问题进行及时处理，从被动解决问题转变为主动干预。本院立项审查通过评估企业综合能力、项目的科学性和可操作性，通过对人员的管理和项目管理，通过掌握立项审查的要点和关键点，可以为临床试验顺利开展把好第一关，是临床试验质量控制不可或缺的重要环节^[17]。努力提升立项审查能力，筛选出优质的临床试验项目，提高医院临床研究水平，使承接的药物临床试验项目符合法规要求和医院管理规定，能科学、合理的进行临床试验项目的管理，为伦理审查、项目实施，提高临床试验质量打下基础。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范(局令第3号)[Z/OL].(2003-08-06)[2017-08-09].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.htmL.